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宮平教授團隊在小分子免疫調控藥物領域取得新進展
時間:2019-05-06  作者:趙燕芳  瀏覽次數:  文章來源:制藥工程學院

近日,藥物化學權威期刊Journal of Medicinal Chemistry(IF = 6.25)在線發表了沈陽藥科大學制藥工程學院宮平教授團隊在小分子免疫調控藥物領域最新研究成果,文章題目為“Discovery of[1,2,4]Triazolo[4,3-a]pyridines as Potent Inhibitors Targeting the Programmed Cell Death-1/Programmed Cell Death-Ligand 1 Interaction”(10.1021/acs.jmedchem.9b00312)。

免疫治療是近年來腫瘤治療的熱點領域。PD-1(Programmed Cell Death-1)是T細胞表面受體,當其與配體PD-L1結合時產生負性免疫調節信號,從而抑制T細胞活化、增殖以及干擾素γ(IFN-γ)等細胞因子的釋放。研究證實,多種腫瘤細胞中PD-L1表達均上調,并通過PD-1/PD-L1信號通路實現免疫逃逸。靶向PD-1/PD-L1相互作用可恢復T細胞功能,使其重新識別并殺傷腫瘤。

近年來,基于PD-1/PD-L1的單抗類藥物已在腫瘤治療中取得了顯著療效,然而其半衰期短、無法口服給藥、免疫原性導致一定的副作用等缺陷限制了其應用。相比于生物大分子藥物,小分子化合物具有可口服、藥物代謝動力學性質可控等突出優勢。目前,非肽類小分子PD-1/PD-L1抑制劑仍處于研發早期階段,尚無藥物進入臨床研究。

宮平教授團隊以BMS-202為起始,通過共晶結構分析,結合計算機輔助藥物設計手段,采用骨架躍遷策略,設計并合成了一系列結構新穎的三氮唑并吡啶類化合物,并最終發現了化合物A22。在分子水平,A22顯著抑制PD-1/PD-L1相互作用,IC50值為92.3 nM;在Hep3B/OS-8/hPD-L1和CD3 T細胞共培育模型中,A22濃度依賴性上調IFN-γ表達。該研究為小分子PD-1/PD-L1抑制劑的研究提供了行之有效的藥物設計手段以及活性先導物。

沈陽藥科大學制藥工程學院秦銘澤副教授為本文第一作者及共同通訊作者,趙燕芳教授為本文共同通訊作者,哈爾濱醫科大學解鴻波老師為本文合作作者。

文章鏈接:

https://pubs.acs.org.ccindex.cn/doi/10.1021/acs.jmedchem.9b00312

附圖:

圖1.(A)A22與PD-L1蛋白二聚體在活性腔中的模擬對接;(B)A22在Hep3B/OS-8/hPD-L1和CD3 T細胞共培育模型中濃度依賴性上調IFN-γ表達。


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